AKK菌介绍与宿主健康：早期定植与年龄变化
嗜黏蛋白阿克曼菌
嗜黏蛋白阿克曼菌 （Akkermansia muciniphila，A.muciniphila）是荷兰科学家于2004年在健康人粪便中发现的一种新的肠道共生菌，隶属疣微菌门（Verrucomicrobia）疣微菌纲 （Verrucomicrobiae）疣微菌科（Verrucomicrobiales）中的阿克曼属（Akkermansia）。
A. muciniphila是一种呈卵圆形、有菌毛、无芽孢、无动力的革兰氏阴 性厌氧菌，单细胞长轴约 0.6~1.0μm，可单独或成对生长，定植于人类的小肠（空肠和回肠）和大肠（盲 肠和结肠），主要栖息于结肠。
早期定制与功能
大量研究表明AKK与机体健康及免疫和代谢状态有关，在人和动物出生后和生命最初的几个月内就参与调控α-L-岩藻糖苷酶、exo- α-唾液酸苷酶、β-半乳糖苷酶和 β-己糖胺酶等糖类 化合物相关降解酶的表达。
利用母乳低聚糖（human milk oligosaccharides，HMOs）在婴幼儿肠道内实现 早期存活和定植。
在婴儿出生一年内，该菌在肠道中的比例可达到成人水平，约占人体肠道微生物总 数的 1%~3%。
年龄与丰度变化
随着年龄增长，AKK人体内的丰度随着年龄的增长而逐渐降低，而在长寿老人肠道中水平较高。
定植在动物消化道中的AKK参与调控消化道微生物菌群的稳态，其在消化道中分布及丰度的失衡与糖脂代谢紊乱（如肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病）及肠炎等疾病的发生密切相关。
AKK与糖脂代谢紊乱
糖脂代谢紊乱（glucolipid metabolic disorders， GLMD）会引发血糖和血脂异常、肥胖、非酒精性脂 肪肝等疾病。
大量研究发现，当这些糖脂代谢紊乱GLMD发生时，肠道里的AKK水平往往会下降。更直接的证据是，肥胖症患者体内的AKK水平跟他们空腹血糖、腰臀比甚至皮下脂肪细胞的大小都呈负相关—也就是说，AKK越少，这些问题可能就越严重。
反过来，像二甲双胍这样的降糖药，或者特定抗生素如万古霉素，它们不仅能治疗相关疾病，还能增加肠道里AKK的数量，这进一步说明了GLMD的药物缓解及治疗与肠道中AKK数量增加有紧密关联。
AKK菌调节糖脂代谢的机制
改善肝脏炎症与脂肪变性
口服补充AKK活菌，可以降低肝功能障碍和炎症的相关血液标志物水平。可以降低大鼠炎症指标如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、脂多糖（LPS）和丙二醛的水平。AKK还选择性地促进肠道有益微生物群生长，在治疗糖尿病方面显示出与二甲双胍相当的疗效。
预防非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
补充AKK还能通过调节γδT17细胞和进一步巨噬细胞极化来预防非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）
减轻动脉粥样硬化
AKK可以通过恢复肠道屏障，改善代谢性内毒素血症诱发的炎症，从而减轻Apoe−/−小鼠动脉粥样硬化病变。
GLP-1 （胰高血糖素样肽-1）与P9蛋白
补充AKK可适度增加循环中能量代谢和食物摄入的关键调节因子—胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）。
从AKK中鉴定出一种P9蛋白，并发现P9是促进糖脂代谢紊乱小鼠GLP-1分泌的原因，因此推测 P9可能是AKK调节糖脂代谢的关键蛋白。
因此，GLP-1和P9蛋白可能共同介导AKK对糖脂代谢的调节作用。
巴氏灭活AKK的潜力
研究发现，巴氏灭活后的嗜黏蛋白阿克曼菌（PAKK）仍能发挥益生效果。PAKK能改善脂质代谢，抑制脂肪酸合成并促进脂肪酸氧化和转运，从而改善肝脂肪变性，减少脂质积累。
PAKK可以改善高能量、低蛋白饮食诱发的脂肪肝出血性综合征（FLHS）蛋鸡脂质代谢，提高鸡蛋质量和蛋黄的脂质含量。在糖代谢紊乱的鲤鱼中，PAKK在降低血清TG和促进糖酵解方面的作用更强。
AKK缓解肠道炎症
IBD （炎症性肠病）与AKK
IBD患者肠道中AKK水平下降甚至接近于零。
补充AKK可缓解甚至预防肠道炎症。
体外实验验证
DSS诱导的小鼠结肠炎模型
AKK能减轻DSS诱导的小鼠结肠炎
沙门氏菌侵染HT-29细胞的体外结肠炎模型
预防组对黏膜屏障功能（Occludin、ZO- 1 和 MUC2）和肠免疫水平（TNF-α、IL-17A 和 IL- 10）均有显著积极效应。
细胞外囊泡（AmEVs）抗炎作用
AKK AmEVs可被LPS诱导的巨噬细胞吸收并发挥抗炎作用；
口服AmEVs也能保护DSS诱导的结肠炎小鼠免受IBD 表型（如体重下降、结肠长度和结肠壁炎症细 胞浸润）的影响。
AKK缓解肠炎的作用机制
AKK对肠炎的缓解作用与宿主自身免疫水平有关。
IL-10-/-基因敲除小鼠饲喂AKK反而加剧炎症。
IL-10-/-NLRP6-/-基因敲除小鼠炎症更高。
NLRP6炎性小体活化后促进IL-18分泌，抑制AKK定植。
过度定植的风险
AKK过度定植可能降低肠道MUC含量和紧密连接蛋白表达，打破黏蛋白分泌和降解平衡，破坏肠道屏障。
结论
直接将AKK作为益生菌补充时，需评估宿主肠黏膜健康状态。
AKK增强肠黏膜屏障
定植于肠黏液层，利用黏蛋白为能量来源：
约14%的基因编码黏蛋白降解酶，产生蛋白酶、糖苷酶、唾液酸酶和硫酸酯酶等78种。
影响肠道屏障功能：
增加肠黏膜杯状细胞数量，促进黏蛋白表达；
防止与年龄相关的结肠黏液层厚度下降，并减轻老年时的炎症和免疫相关过程；
增强肠道黏膜屏障，显著增加跨上皮间电阻，促进肠细胞增殖、保障上皮细胞完整性和增强体外细胞的屏障功能，并促进损伤部位黏膜的修复。
AKK及其EVs与肠道稳态：
T2DM 患者粪便中AmEVs数量降低，并且补充AmEVs可以增强其肠道屏障的紧密连接功能，减少体重增加并改善葡萄糖耐 量。
对比AKK和AmEVs对HFD模型小鼠的影响，结果表明喂养此两种物质都可以改善小鼠肠道屏障的完整性、炎症、能量平衡 和血液参数（即血脂和葡萄糖水平 ，但与AKK本身相比，AmEVs 导致小鼠的身体和脂肪重量损失更显著。
AKK及其 EVs与肠道稳态存在紧密联系，突出了它 们在相关疾病治疗中的积极作用，表现AmEVs在未来作为新的治疗策略来增强肠道屏障功能的可能性。
AKK益生作用的分子机制
调节AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路
AMPK：
葡萄糖和脂质代谢的关键调节因子；
葡萄糖生成的重要抑制因子；
能量平衡的调节因子。
AKK激活AMPK：
AMPK信号通路调控糖脂代谢：
二甲双胍、鹰茶等物质在预防或治疗代谢综合征（MetS）的作用机制与激活AMPK途径有关。这些物质作用时也出现AKK丰度增加。这些物质可能是通过促进AKK的生长作用于AMPK途径，从而实现对糖脂代谢的调节。
调节内源性大麻素系统
内源性大麻素系统（ endogenous cannabinoid system，ECS）可对抗炎症和胃肠道异常分泌，在肠道和脂肪组织的生理学中发挥重要作用，是许多消化系统疾病，如肠道疾病、肠易激综合征和分泌相关疾病的治疗靶点。
HFD诱导的NASH大鼠饲喂白藜芦醇，调节ECS，增加肠道AKK相对丰度；
直接灌胃AKK可增加HFD模型小鼠回肠中2-OG、2-AG和2-PG水平，预防肥胖；
AKK活菌、灭活菌及其衍生物对PPARs基因转录表现积极效应。
以上研究结果说明，主要是通过影响PPARs基因的表达水平来调节 ECS。另外，有研究提出乙酸通过肝脏中的AMPK介导上调 PPARα基因和脂肪酸氧化相关蛋白来抑制体内脂肪和肝脏脂质的积累。乙酸作为细菌代谢物SCFAs的主要组成，这说明AKK可能主要是通过产生SCFAs 来促进PPARs相关基因的表达从而调节ECS。
介导炎症反应
AKK主要是通过2种模式介导炎症反应：激活TLR2受体和调节肠道免疫细胞组成。
（1）激活TLR2受体：
在肠道中，最有代表性的模式识别受体是肠道中的Toll样受体（ Toll-like receptor，TLRs），它可以通过识别特定生物保守分子成分激活相应信号通路诱导机体炎症反应的天然免疫受体，是连接特异性和非特异性免疫的桥梁。有研究显示AKK可特异性激活 TLR2 受体。
TLR2作为 TLRs 主要类型之一，能够通过介导相关信号途径来抑制下游核转录因子-κB（nuclear transcription factor κB，NF-κB）的表达。TLR2/NF- κB 信号通路在等炎症发生、发展等方面起关键作 用，与多种细胞的活动、代谢调节等密切相关。研究表明AKK可通过激活TLR2受体抑制 NF-κB 信号通路，其中作用机制可能是与AKK处理会增加小鼠肝脏中 NF-κB 抑制蛋白—IκBα 的蛋白水平有关，此炎症信号通路的抑制能降低炎症因子的表达，避免炎症性反应持续性的发生。
另外，AKK通过调节该信号通路也能降低 TNF-α、IL-1β、IL-2 和 IFN-γ等促炎因子的表达，增强转化生长因子-β（TGF-β）和 IL-10 等抗炎因子的表达。基于以上结果，表明AKK能够通过调节TLR2/NF-κB 信号通路从而发挥抗炎作用，达到抑制炎症的发生发展的效果。
除此之外，仅AKK的外膜蛋白Amuc_1100也可以激活TLR2，并提高TJ 蛋白表达，使血浆脂多糖浓度正常化，最终改善高胆固醇血症，减轻高脂血症小鼠的炎症反应。同时，Amuc_1100与肠上皮细胞表面的 TLR2 结合后可以激活AMPK通路，从而增加 ZO-1 的表达，并同时抑制孔隙生成蛋白 Claudin- 2 的表达 ，而这种双重调控作用在介导炎症反应的 同时还可以维护肠道屏障的完整性。
总之，AKK通过激活TLR2不仅能抑制 NF-κB 信号通路，还可以调节 AMPK 信号通路，且AKK激活 TLR2 受体的关键可能是在于其外膜蛋白 Amuc_1100。
（2）调节肠道免疫细胞组成：
图1 嗜黏蛋白阿克曼菌作用机制示意图[1]
AKK应用存在的问题
安全且有效的活菌补充剂量范围
短期内安全性较好，但长期效果和安全性待评估；
补充剂量可能影响益生菌效应；
宿主免疫缺陷或免疫稳态被破坏时，可能加剧肠炎；
制备、储存和胃肠道通过存活率及肠道定植率未知。
工业化生产工艺及成本
传统培养方法底物利用率低，生物量低；
使用葡萄糖和N-乙酰葡糖胺作为碳源发酵培养，成本仍较高；
大规模、低成本、高效率培养仍需探索；
未列入我国《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》。
结论与展望
AKK的巨大潜力：
早期肠道菌群平衡和后期机体免疫功能完善密切相关；
调节糖脂代谢、缓解肠道炎症、增强肠道屏障功能；
分子机制：调控AMPK、ECS、介导炎症反应。
未来研究方向：
开发AKK源后生元产品
确定AKK活菌安全且有效的补充剂量范围
实现低成本高密度的培养AKK
阐明AKK与宿主健康状态之间相互作用机制
参考文献：
席艺嘉，潘海羽，吴征林，等。嗜黏蛋白阿克曼菌对糖脂代谢和肠道健康的调控作用及机制研究进展[J].食品工业科技， 2025, 46（8）：431.DOI:10.13386/j.issn1002-0306.2024060336.
日期：2025-07-21
